Die Lage am Fluss sowie der hochaufragende Felsen Avignon’s, der Rocher des Doms, bot schon in der Frühsteinzeit ideale Bedingungen für eine Besiedlung. Auf dem Felsen lebend hatten die ersten Siedler eine gute Rundumsicht. Zudem bot die erhöhe Position Schutz vor den regelmäßigen Überschwemmungen der Rhône.
Ca. 539 vor Christus erkannten die Griechen die wirtschaftlich günstige Lage. Sie gründeten die Stadt und nannten sie Aouennio, was man mit „Stadt des starken Windes“ oder mit „Stadt des Wassers“ übersetzen kann. Händler kamen von Marseille bis nach Avignon, um dort ihre Waren zu verkaufen.
Zur Zeit der Römer verlor Avignon etwas an Bedeutung und stand im Schatten der bedeutenderen Städte wie Orange, Nimes oder Arles.
Im 12. Jahrhundert errichteten die Bewohner Avignons die berühmte Pont d’Avignon, welche als einzige Brücke über die Rhône eine Vielzahl an Reisenden anzog.
Von den ursprünglich 22 Brückenbögen sind heute lediglich vier erhalten geblieben. Der Rest der Brücke wurde Opfer der gewaltigen Wassermassen der Rhône.
Dennoch blieb Avignon bis zu Beginn des 14. Jahrhunderts relativ unbedeutend, was sich allerdings mit der Wahl von Klemens V zum Papst schlagartig änderte. Dieser flüchtete vor den Unruhen in Rom und ließ sich 1309 in Avignon nieder. Sein Nachfolger, Johannes XXII machte Avignon anschließend offiziell zum Papstsitz.
Zwischen 1309-1377 residierten insgesamt 7 Päpste in Avignon. Dies führte zu einer grundlegenden Veränderung des Stadtbildes. Neben einer Vielzahl von Kirchen, Klöstern und Kapellen entstanden auch zahlreiche Residenzen, in welchen der Adel wohnte. Die Bevölkerung stieg von 5.000 auf 40.000 an.
Zum Schutz vor umherziehenden Söldnern errichtete man die 4,5 km lange Stadtmauer, welche noch heute zu sehen ist.
1378, nach dem Tod von Gregor XI wurde Urban VI in Rom zum residierenden Papst gewählt. Frankreich ließ sich dies jedoch nicht gefallen und wählte einen Gegenpapst, Clemens VII. Dieser wurde unter anderem von Neapel und Spanien unterstützt. Zudem wurde in 1409 in Pisa gleichzeitig mit Alexander V ein dritter Papst gewählt. Dies trieb das kirchenpolitische Chaos auf die Spitze. Erst 1417 einigte sich das Konstanzer Konzil auf Papst Martin V und beendete somit das Schisma.
Dem Prunk und Reichtum des Adels stand in Avignon der Armut der restlichen Bevölkerung entgegen. Diese lebten in schmalen Gassen, welche den perfekten Nährboden für die Ausbreitung der Pest darstellte. Der Ausbruch der Pest verringerte die Bevölkerung auf nur noch ein Viertel der ursprünglichen Zahl.
Heute zieht das internationale Theaterfestival jedes Jahr tausende Besucher und Schauspieler nach Avignon. Neben dem traditionellen „Festival In“, welches im Papstpalast, dem Karmeliterkloster und anderen öffentlichen Einrichtungen stattfindend, gibt es auch hunderte privater Aufführungen in Hinterhöfen und Nebenstraßen.
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